新发现的骨干细胞导致颅骨过早融合

威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究表明，颅缝早闭是婴儿头骨顶部过早融合的现象，是由一种先前未知类型的骨形成干细胞异常过量引起的。

颅缝早闭是由几种可能的基因突变之一引起的，大约每 2,500 名婴儿中就有 1 名发生颅缝早闭。如果不通过手术纠正，它会限制大脑生长，导致大脑发育异常。如果情况复杂，则需要进行多次手术。

在 9月20日发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究人员详细检查了携带人类颅缝早闭症中最常见突变之一的小鼠头骨中发生的情况。他们发现，这种突变通过诱导一种以前从未被描述过的造骨干细胞(DDR2+干细胞)的异常增殖来驱动颅骨过早融合。

“我们现在可以开始考虑不仅通过手术来治疗颅缝早闭，还可以通过阻断这种异常的干细胞活性来治疗，”该研究的共同资深作者马特·格林布拉特博士说，他是威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学副教授，也是一名研究 人员。纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的病理学家。

该研究的另一位共同高级作者是 Shawon Debnath 博士，他是格林布拉特实验室的研究员。

在2018 年《自然》杂志上发表的一项 研究中，博士。Debnath 和 Greenblatt 及其同事描述了一种称为 CTSK+ 干细胞的骨形成干细胞的发现。由于这种类型的细胞存在于小鼠的颅骨顶部或“颅骨”中，因此他们怀疑它在引起颅缝早闭中发挥着作用。

在这项新研究中，他们通过改造小鼠来研究这种可能性，其中 CTSK+ 干细胞缺乏一种基因，该基因的功能丧失会导致颅缝早闭。他们预计基因缺失会以某种方式诱导这些颅骨干细胞过度生成骨骼。这种新骨头将融合颅骨中称为缝线的柔性纤维材料，通常可以使其在婴儿体内扩张。

“我们惊讶地发现，CTSK+干细胞的突变并没有像我们预期的那样导致这些干细胞被激活以融合颅骨中的骨板，相反，CTSK+干细胞的突变导致了这些干细胞的耗竭缝线处的损耗越大，缝线的融合就越完全，”黛布纳特博士说。

这一意外发现使研究小组推测，另一种类型的骨形成干细胞正在驱动异常的缝线融合。经过进一步的实验以及对融合缝合处存在的细胞的详细分析，他们确定了罪魁祸首：DDR2+干细胞，其子细胞使用与CTSK+细胞不同的过程来制造骨骼。

研究小组发现 CTSK+ 干细胞通常会抑制 DDR2+ 干细胞的产生。但颅缝早闭基因突变导致CTSK+干细胞死亡，从而使DDR2+细胞异常增殖。

为了研究人体组织中的这些干细胞，研究小组与 威尔康奈尔医学中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的颅缝早闭外科医生凯特琳霍夫曼博士、神经 遗传学家伊丽莎白罗斯博士和神经病理学家 大卫皮萨皮亚博士建立了合作; 哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院和纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心的颅缝早闭外科医生 Thomas Imahiyerobo 博士。

研究人员在颅缝早闭手术的颅骨样本中发现了人类版本的 DDR2+ 干细胞和 CTSK+ 干细胞，这强调了他们在小鼠中的发现可能具有的临床相关性。

研究结果表明，在患有颅缝早闭相关基因突变的婴儿中，颅骨中 DDR2+ 干细胞的不适当增殖可以通过模仿 CTSK+ 干细胞通常用于防止 DDR2+ 干细胞扩增的方法来抑制该干细胞群来治疗。研究人员发现 CTSK+ 干细胞通过分泌一种名为 IGF-1 的生长因子蛋白以及可能的其他调节蛋白来实现这种抑制。